¿Cuál es la relación entre el reloj circadiano y la regulación de la glucosa?

El reloj biológico determina la mantención de los ritmos circadianos en mamíferos, un tipo particular de ritmos biológicos de duración cercana a 24 horas. Existe una estrecha relación entre el funcionamiento del sistema circadiano, la alimentación y la regulación metabólica, lo que actualmente constituye un área de intensa investigación, se documenta en un estudio publicado hace unos años en la ‘Revista Chilena de Nutrición’. Sobre esta investigación hay más estudios y recientes novedades.  

En particular, las alteraciones de la ritmicidad circadiana a partir de modificaciones genéticas, conductuales o dietéticas, lleva a trastornos comportamentales, ganancia de peso excesiva y alteraciones metabólicas. Algunos factores que contribuyen a la alteración o desajuste circadiano incluyen el jet-lag, el trabajo por turnos horarios, la desorganización temporal y restricción de sueño, y el desorden del patrón horario de alimentación.

Así, en un trabajo recogido en ‘Molecular Metabolism’ se aclara: «La incidencia de la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ha aumentado hasta alcanzar proporciones epidémicas. La fisiopatología de la DM2 es compleja e implica resistencia a la insulina, disfunción de las células β pancreáticas y adiposidad visceral. Se sabe desde hace décadas que una alteración de los ritmos biológicos aumenta el riesgo de desarrollar obesidad y DM2». 

Determina también que la evidencia reciente de estudios ha despertado aún más el interés en la participación de los ritmos diarios (y su alteración) en el desarrollo de la obesidad y la DM2. La mayoría de los organismos vivos tienen relojes moleculares en casi todos los tejidos, que gobiernan la ritmicidad en muchos dominios de la fisiología, como los ritmos de descanso/actividad, los ritmos de alimentación/ayuno y la secreción hormonal. 

Las evidencias previas

Tras una de esas investigaciones, llevada a cabo con colaboración entre equipos del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida (MELIS) de la Universidad Pompeu Fabra (UPF), la Universidad de California, Irvine (UCI) y el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), se ha demostrado que la interacción entre los relojes circadianos del hígado y el músculo esquelético controla el metabolismo de la glucosa. Publicada en ‘Cell Reports’ y realizada en ratones, en el trabajo se revela que la función del reloj local en cada tejido no es suficiente para controlar el metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo, sino que también requiere señales de los ciclos de alimentación y ayuno para mantener adecuadamente los niveles de glucosa en el organismo.

Hay que recordar que el reloj circadiano afecta a muchos procesos biológicos. Uno de ellos es la gluconeogénesis, a partir de la que se genera nueva glucosa para mantener los niveles de energía en lugar de la ingesta de carbohidratos. Aunque se sabía que la gluconeogénesis variaba con el ritmo circadiano, se desconocía la razón.

Recientemente, se ha sabido que los aminoácidos, componentes básicos de las proteínas, están presentes en dos formas diferentes: la forma L y la D. Si bien todas las proteínas naturales se componen exclusivamente de L-aminoácidos, la función de los D-aminoácidos sigue siendo poco conocida. 

Ahora, investigadores de la Universidad de Osaka (Japón) han arrojado luz sobre la función del aminoácido en forma D: la D-alanina, que se encuentra en los tejidos que metabolizan la glucosa, encontrando la base del vínculo entre el reloj circadiano y la regulación de la glucosa por parte del riñón. 

Los autores de este trabajo, publicado en la revista ‘Kidney360’, fueron capaces de verificar que los niveles de d-alanina cambian con el reloj circadiano; las variaciones son causadas por la eliminación de D-alanina a través de la orina, un proceso controlado por el riñón. También demostraron que el sueño era clave para regular los niveles de D-alanina.

En un comunicado, Shinsuke Sakai, autor principal del estudio reconoce: «Decidimos observar qué genes se expresan cuando el riñón está expuesto a la D-alanina. Utilizamos análisis de aprendizaje profundo con un algoritmo iterativo de bosque aleatorio para identificar los genes objetivo. Descubrimos que la D-alanina regula positivamente tanto los genes relacionados con la gluconeogénesis como los genes que se sabe que están relacionados con el ritmo circadiano».

El futuro: nuevos tratamiento

El análisis de los factores de transcripción, que son proteínas que regulan la expresión genética, mostró que los cambios inducidos por la D-alanina estaban mediados por una proteína llamada Cry2, que se sabe que es un regulador circadiano clave. En condiciones de alteración del ritmo circadiano, el tratamiento con D-alanina mejoró el ritmo diario.

Revelar el vínculo entre la D-alanina y el reloj circadiano representa un gran paso adelante, según estos investigadores, en la comprensión de estos hasta ahora desconocidos D-aminoácidos. «Una posibilidad interesante está en generar nuevos tratamientos para enfermedades relacionadas con la glucosa, por ejemplo, la diabetes, y el reloj circadiano, por ejemplo, los trastornos del sueño», concluyen los investigadores.